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Linfo-histiocitose hemofagocítica: a tempestade imunológica que ameaça a vida
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O que é linfohistiocitose hemofagocítica?
A linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) é uma síndrome1 hiperinflamatória rara e potencialmente fatal, caracterizada por ativação imunológica descontrolada, levando à inflamação2 sistêmica grave. Ela resulta da proliferação e ativação excessiva de linfócitos T e macrófagos3, que liberam grandes quantidades de citocinas4 pró-inflamatórias, um fenômeno conhecido como “tempestade de citocinas”.
A LHH pode ser classificada em duas formas principais:
- Primária (genética), que ocorre geralmente em crianças e é causada por mutações hereditárias.
- Secundária (adquirida), associada a infecções5, doenças autoimunes6, neoplasias7 ou imunodeficiências, podendo ocorrer em qualquer idade.
A LHH é uma emergência8 médica que exige diagnóstico9 precoce e tratamento intensivo para melhorar a sobrevida10.
Quais são as causas da linfohistiocitose hemofagocítica?
A LHH primária é causada por mutações em genes como PRF1, UNC13D, STX11 e STXBP2, que prejudicam a função citotóxica de linfócitos T e células11 natural killer (NK). Essas alterações impedem a liberação de grânulos citotóxicos12 usados para destruir células11 infectadas ou anormais.
A LHH secundária é desencadeada por fatores adquiridos, como:
- Infecções5 virais (ex.: Epstein-Barr, citomegalovírus13), bacterianas, fúngicas14 ou parasitárias.
- Doenças autoimunes6 (ex.: lúpus15 eritematoso16 sistêmico17, artrite18 idiopática19 juvenil).
- Neoplasias7 hematológicas, especialmente linfomas de células11 T.
- Imunodeficiências primárias (ex.: síndrome1 de Chédiak-Higashi, síndrome1 de Griscelli).
- Uso de imunossupressores ou quimioterapia20.
Em muitos casos, um gatilho infeccioso ativa a doença em indivíduos com predisposição genética ou imunidade21 comprometida.
Leia sobre "Linfomas", "Linfoma22 de Burkitt", "Linfoma22 cutâneo23", "Síndrome paraneoplásica24" e "Leucemias".
Qual é o substrato fisiopatológico da LHH?
A LHH resulta de falha na regulação imunológica, com hiperativação persistente de linfócitos T e macrófagos3. Na forma primária, mutações genéticas impedem a eliminação eficiente de células11-alvo, perpetuando o estímulo inflamatório. Na forma secundária, gatilhos infecciosos ou inflamatórios induzem mecanismo semelhante.
O processo leva à liberação descontrolada de citocinas4 pró-inflamatórias, ativação de macrófagos3 e hemofagocitose, que consiste em fagocitose25 de eritrócitos26, leucócitos27 e plaquetas28 na medula óssea29, baço30 e fígado31. Isso causa pancitopenia32 e lesão33 de múltiplos órgãos, como fígado31, pulmões34 e sistema nervoso central35 (SNC36).
Quais são as características clínicas?
Os sintomas37 são inespecíficos e podem simular sepse38 ou doenças autoimunes6, atrasando o diagnóstico9. As principais manifestações incluem:
- Febre39 alta e persistente, refratária a antipiréticos40.
- Hepatoesplenomegalia41.
- Pancitopenia32 (anemia42, trombocitopenia43, neutropenia44).
- Hiperferritinemia (frequentemente >10.000 ng/mL).
- Alterações hepáticas45: elevação de transaminases, icterícia46, disfunção hepática47.
- Comprometimento neurológico: convulsões, alteração de consciência, coma48.
- Outros sinais49: exantema50, linfonodomegalia, dificuldade respiratória, edema51.
Como é feito o diagnóstico9?
O diagnóstico9 segue critérios clínicos, laboratoriais e histopatológicos. Segundo o protocolo HLH-2004, é necessário ≥5 dos 8 critérios abaixo:
- Febre39 persistente (>7 dias).
- Esplenomegalia52.
- Citopenia em ≥2 linhagens.
- Hipertrigliceridemia e/ou hipofibrinogenemia.
- Hemofagocitose confirmada em biópsia53.
- Atividade ausente/reduzida de células11 NK.
- Ferritina ≥500 ng/mL (>10.000 ng/mL é altamente sugestivo).
- Elevação do receptor solúvel de IL-2 (sCD25).
Exames complementares incluem sorologias, culturas, imagem e testes genéticos. A ausência de hemofagocitose não exclui o diagnóstico9.
Como é o tratamento?
O tratamento da linfo-histiocitose hemofagocítica busca controlar rapidamente a inflamação2 sistêmica, tratar a causa subjacente e oferecer suporte clínico intensivo. Os protocolos mais utilizados, como o HLH-94 e HLH-2004, combinam fármacos imunossupressores, como dexametasona, etoposídeo e ciclosporina A, capazes de reduzir a ativação imunológica exacerbada. Ao mesmo tempo, é fundamental o manejo específico do gatilho identificado, que pode incluir antimicrobianos para infecções5, quimioterapia20 para malignidades ou imunossupressores para doenças autoimunes6. O suporte envolve transfusões sanguíneas, profilaxia e tratamento de infecções5 secundárias e, quando necessário, internação em unidade de terapia intensiva54.
Na LHH primária ou nos casos secundários refratários55, o transplante de células-tronco56 hematopoiéticas representa a única alternativa potencialmente curativa, corrigindo defeitos genéticos e restaurando a função imunológica, mas exige um doador compatível e apresenta riscos relevantes. Em situações refratárias57, terapias emergentes, como o anticorpo58 monoclonal anti-interferon gama (emapalumabe) e inibidores de JAK, vêm sendo incorporadas à prática clínica em centros especializados.
Quais são as complicações?
As complicações decorrem tanto da própria inflamação2 sistêmica grave quanto do tratamento agressivo necessário para controlá-la. A falência de múltiplos órgãos, incluindo fígado31, rins59, pulmões34 e coração60, é uma das causas mais comuns de óbito61. Infecções5 graves secundárias, facilitadas pela imunossupressão62, são frequentes e potencialmente fatais.
A trombocitopenia43 e as coagulopatias aumentam o risco de hemorragias63 significativas. O sistema nervoso central35 pode sofrer danos permanentes, com déficits neurológicos variados. Pacientes submetidos ao transplante de células-tronco56 hematopoiéticas estão sujeitos a complicações como doença do enxerto64 contra o hospedeiro, rejeição e infecções5 pós-transplante.
Além disso, a recorrência65 da doença é possível, especialmente nas formas genéticas ou em casos secundários que não foram completamente controlados.
Saiba também sobre "Leucemia66 mieloide aguda" e "Leucemia66 mieloide crônica".
Referências:
As informações veiculadas neste texto foram extraídas principalmente dos sites da Sociedade de Pediatria de São Paulo, da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa e do Hospital Pequeno Príncipe.
ABCMED, 2025. Linfo-histiocitose hemofagocítica: a tempestade imunológica que ameaça a vida. Disponível em: <https://www.abc.med.br/p/sinais.-sintomas-e-doencas/1494055/linfo-histiocitose-hemofagocitica-a-tempestade-imunologica-que-ameaca-a-vida.htm>. Acesso em: 9 set. 2025.
Nota ao leitor:
As notas acima são dirigidas principalmente aos leigos em medicina e têm por objetivo destacar os aspectos mais relevantes desse assunto e não visam substituir as orientações do médico, que devem ser tidas como superiores a elas. Sendo assim, elas não devem ser utilizadas para autodiagnóstico ou automedicação nem para subsidiar trabalhos que requeiram rigor científico.
As notas acima são dirigidas principalmente aos leigos em medicina e têm por objetivo destacar os aspectos mais relevantes desse assunto e não visam substituir as orientações do médico, que devem ser tidas como superiores a elas. Sendo assim, elas não devem ser utilizadas para autodiagnóstico ou automedicação nem para subsidiar trabalhos que requeiram rigor científico.
Complementos
1 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
2 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
3 Macrófagos: É uma célula grande, derivada do monócito do sangue. Ela tem a função de englobar e destruir, por fagocitose, corpos estranhos e volumosos.
4 Citocinas: Citoquina ou citocina é a designação genérica de certas substâncias segregadas por células do sistema imunitário que controlam as reações imunes do organismo.
5 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
6 Autoimunes: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
7 Neoplasias: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (metástases). As neoplasias mais frequentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.
8 Emergência: 1. Ato ou efeito de emergir. 2. Situação grave, perigosa, momento crítico ou fortuito. 3. Setor de uma instituição hospitalar onde são atendidos pacientes que requerem tratamento imediato; pronto-socorro. 4. Eclosão. 5. Qualquer excrescência especializada ou parcial em um ramo ou outro órgão, formada por tecido epidérmico (ou da camada cortical) e um ou mais estratos de tecido subepidérmico, e que pode originar nectários, acúleos, etc. ou não se desenvolver em um órgão definido.
9 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
10 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
11 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
12 Citotóxicos: Diz-se das substâncias que são tóxicas às células ou que impedem o crescimento de um tecido celular.
13 Citomegalovírus: Citomegalovírus (CMV) é um vírus pertence à família do herpesvírus, a mesma dos vírus da catapora, herpes simples, herpes genital e do herpes zóster.
14 Fúngicas: Relativas à ou produzidas por fungo.
15 Lúpus: 1. É uma inflamação crônica da pele, caracterizada por ulcerações ou manchas, conforme o tipo específico. 2. Doença autoimune rara, mais frequente nas mulheres, provocada por um desequilíbrio do sistema imunológico. Nesta patologia, a defesa imunológica do indivíduo se vira contra os tecidos do próprio organismo como pele, articulações, fígado, coração, pulmão, rins e cérebro. Essas múltiplas formas de manifestação clínica, às vezes, podem confundir e retardar o diagnóstico. Lúpus exige tratamento cuidadoso por médicos especializados no assunto.
16 Eritematoso: Relativo a ou próprio de eritema. Que apresenta eritema. Eritema é uma vermelhidão da pele, devido à vasodilatação dos capilares cutâneos.
17 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
18 Artrite: Inflamação de uma articulação, caracterizada por dor, aumento da temperatura, dificuldade de movimentação, inchaço e vermelhidão da área afetada.
19 Idiopática: 1. Relativo a idiopatia; que se forma ou se manifesta espontaneamente ou a partir de causas obscuras ou desconhecidas; não associado a outra doença. 2. Peculiar a um indivíduo.
20 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
21 Imunidade: Capacidade que um indivíduo tem de defender-se perante uma agressão bacteriana, viral ou perante qualquer tecido anormal (tumores, enxertos, etc.).
22 Linfoma: Doença maligna que se caracteriza pela proliferação descontrolada de linfócitos ou seus precursores. A pessoa com linfoma pode apresentar um aumento de tamanho dos gânglios linfáticos, do baço, do fígado e desenvolver febre, perda de peso e debilidade geral.
23 Cutâneo: Que diz respeito à pele, à cútis.
24 Síndrome paraneoplásica: Conjunto de manifestações de caráter imunológico ou humoral que podem preceder ou acompanhar uma neoplasia. Entre as manifestações mais freqüentes citam-se a acantose nigrans, diversas artrites, prurido, etc.
25 Fagocitose: Processo de ingestão e destruição de partículas sólidas, como bactérias ou pedaços de tecido necrosado, por células ameboides chamadas de fagócitos.
26 Eritrócitos: Células vermelhas do sangue. Os eritrócitos maduros são anucleados, têm forma de disco bicôncavo e contêm HEMOGLOBINA, cuja função é transportar OXIGÊNIO. Sinônimos: Corpúsculos Sanguíneos Vermelhos; Corpúsculos Vermelhos Sanguíneos; Corpúsculos Vermelhos do Sangue; Glóbulos Vermelhos; Hemácias
27 Leucócitos: Células sangüíneas brancas. Compreendem tanto os leucócitos granulócitos (BASÓFILOS, EOSINÓFILOS e NEUTRÓFILOS) como os não granulócitos (LINFÓCITOS e MONÓCITOS). Sinônimos: Células Brancas do Sangue; Corpúsculos Sanguíneos Brancos; Corpúsculos Brancos Sanguíneos; Corpúsculos Brancos do Sangue; Células Sanguíneas Brancas
28 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
29 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
30 Baço:
31 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
32 Pancitopenia: É a diminuição global de elementos celulares do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas).
33 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
34 Pulmões: Órgãos do sistema respiratório situados na cavidade torácica e responsáveis pelas trocas gasosas entre o ambiente e o sangue. São em número de dois, possuem forma piramidal, têm consistência esponjosa e medem cerca de 25 cm de comprimento. Os pulmões humanos são divididos em segmentos denominados lobos. O pulmão esquerdo possui dois lobos e o direito possui três. Os pulmões são compostos de brônquios que se dividem em bronquíolos e alvéolos pulmonares. Nos alvéolos se dão as trocas gasosas ou hematose pulmonar entre o meio ambiente e o corpo, com a entrada de oxigênio na hemoglobina do sangue (formando a oxiemoglobina) e saída do gás carbônico ou dióxido de carbono (que vem da célula como carboemoglobina) dos capilares para o alvéolo.
35 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
36 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
37 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
38 Sepse: Infecção produzida por um germe capaz de provocar uma resposta inflamatória em todo o organismo. Os sintomas associados a sepse são febre, hipotermia, taquicardia, taquipnéia e elevação na contagem de glóbulos brancos. Pode levar à morte, se não tratada a tempo e corretamente.
39 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
40 Antipiréticos: Medicamentos que reduzem a febre, diminuindo a temperatura corporal que está acima do normal. Entretanto, eles não vão afetar a temperatura normal do corpo se uma pessoa que não tiver febre o ingerir. Os antipiréticos fazem com que o hipotálamo ”ignore” um aumento de temperatura induzido por interleucina. O corpo então irá trabalhar para baixar a temperatura e o resultado é a redução da febre.
41 Hepatoesplenomegalia: Aumento de volume do fígado e do baço.
42 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
43 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
44 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
45 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
46 Icterícia: Coloração amarelada da pele e mucosas devido a uma acumulação de bilirrubina no organismo. Existem dois tipos de icterícia que têm etiologias e sintomas distintos: icterícia por acumulação de bilirrubina conjugada ou direta e icterícia por acumulação de bilirrubina não conjugada ou indireta.
47 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
48 Coma: 1. Alteração do estado normal de consciência caracterizado pela falta de abertura ocular e diminuição ou ausência de resposta a estímulos externos. Pode ser reversível ou evoluir para a morte. 2. Presente do subjuntivo ou imperativo do verbo ”comer.”
49 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
50 Exantema: Alteração difusa da coloração cutânea, caracterizada por eritema, com elevação das camadas mais superficiais da pele (pápulas), vesículas, etc. Pode ser produzido por uma infecção geralmente viral (rubéola, varicela, sarampo), por alergias a medicamentos, etc.
51 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
52 Esplenomegalia: Aumento tamanho do baço acima dos limites normais
53 Biópsia: 1. Retirada de material celular ou de um fragmento de tecido de um ser vivo para determinação de um diagnóstico. 2. Exame histológico e histoquímico. 3. Por metonímia, é o próprio material retirado para exame.
54 Terapia intensiva: Tratamento para diabetes no qual os níveis de glicose são mantidos o mais próximo do normal possível através de injeções freqüentes ou uso de bomba de insulina, planejamento das refeições, ajuste em medicamentos hipoglicemiantes e exercícios baseados nos resultados de testes de glicose além de contatos freqüentes entre o diabético e o profissional de saúde.
55 Refratários: 1. Que resiste à ação física ou química. 2. Que resiste às leis ou a princípios de autoridade. 3. No sentido figurado, que não se ressente de ataques ou ações exteriores; insensível, indiferente, resistente. 4. Imune a certas doenças.
56 Células-tronco: São células primárias encontradas em todos os organismos multicelulares que retêm a habilidade de se renovar por meio da divisão celular mitótica e podem se diferenciar em uma vasta gama de tipos de células especializadas.
57 Refratárias: 1. Que resiste à ação física ou química. 2. Que resiste às leis ou a princípios de autoridade. 3. No sentido figurado, que não se ressente de ataques ou ações exteriores; insensível, indiferente, resistente. 4. Imune a certas doenças.
58 Anticorpo: Proteína circulante liberada pelos linfócitos em reação à presença no organismo de uma substância estranha (antígeno).
59 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
60 Coração: Órgão muscular, oco, que mantém a circulação sangüínea.
61 Óbito: Morte de pessoa; passamento, falecimento.
62 Imunossupressão: Supressão das reações imunitárias do organismo, induzida por medicamentos (corticosteroides, ciclosporina A, etc.) ou agentes imunoterápicos (anticorpos monoclonais, por exemplo); que é utilizada em alergias, doenças autoimunes, etc. A imunossupressão é impropriamente tomada por alguns como sinônimo de imunodepressão.
63 Hemorragias: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
64 Enxerto: 1. Na agricultura, é uma operação que se caracteriza pela inserção de uma gema, broto ou ramo de um vegetal em outro vegetal, para que se desenvolva como na planta que o originou. Também é uma técnica agrícola de multiplicação assexuada de plantas florais e frutíferas, que permite associar duas plantas diferentes, mas gerações próximas, muito usada na produção de híbridos, na qual uma das plantas assegura a nutrição necessária à gema, ao broto ou ao ramo da outra, cujas características procura-se desenvolver; enxertia. 2. Na medicina, é a transferência especialmente de células ou de tecido (por exemplo, da pele) de um local para outro do corpo de um mesmo indivíduo ou de um indivíduo para outro.
65 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
66 Leucemia: Doença maligna caracterizada pela proliferação anormal de elementos celulares que originam os glóbulos brancos (leucócitos). Como resultado, produz-se a substituição do tecido normal por células cancerosas, com conseqüente diminuição da capacidade imunológica, anemia, distúrbios da função plaquetária, etc.
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