Sanfilippo: quando a infância enfrenta a neurodegeneração

O que é a síndrome¹ de Sanfilippo?

A síndrome¹ de Sanfilippo, também conhecida como mucopolissacaridose tipo III (MPS III), é frequentemente chamada de "Alzheimer² infantil", embora sejam condições distintas. Enquanto o Alzheimer² é uma doença neurodegenerativa típica de adultos, relacionada ao acúmulo de placas³ amiloides, a síndrome¹ de Sanfilippo é uma doença lisossômica de depósito do grupo das mucopolissacaridoses.

A semelhança entre ambas reside na perda progressiva de memória e de habilidades cognitivas e motoras, e no declínio neurológico que leva à demência⁴, com impacto devastador na qualidade de vida. No entanto, a síndrome¹ de Sanfilippo afeta predominantemente crianças, geralmente entre 2 e 6 anos de idade, ao passo que o Alzheimer² ocorre tipicamente em idosos.

A MPS III é dividida em quatro subtipos (MPS IIIA, IIIB, IIIC e IIID), dependendo da enzima⁵ específica afetada. A síndrome¹ foi descrita pela primeira vez em 1963 pelo pediatra norte-americano Sylvester Sanfilippo.

Quais são as causas da síndrome¹ de Sanfilippo?

A síndrome¹ de Sanfilippo é uma doença genética de herança autossômica⁶ recessiva, causada por mutações em genes que codificam enzimas responsáveis pela degradação do sulfato de heparan, um tipo de glicosaminoglicano. As enzimas afetadas variam de acordo com o subtipo:

• MPS IIIA – deficiência de heparan N-sulfatase (gene SGSH)
• MPS IIIB – deficiência de alfa-N-acetilglicosaminidase (gene NAGLU)
• MPS IIIC – deficiência de acetil-CoA:alfa-glicosaminida N-acetiltransferase (gene HGSNAT)
• MPS IIID – deficiência de N-acetilglicosamina-6-sulfatase (gene GNS)

Essas mutações resultam na acumulação de sulfato de heparan nos lisossomos, principalmente no sistema nervoso central⁷, levando à disfunção celular progressiva.

Veja mais sobre "Demência⁴", "Doenças nervosas degenerativas⁸" e "Quando a perda de memória não é normal".

Qual é o substrato fisiopatológico da síndrome¹ de Sanfilippo?

A fisiopatologia⁹ envolve deficiência enzimática lisossômica, com consequente acúmulo de sulfato de heparan não degradado nos lisossomos de diversas células¹⁰, especialmente em neurônios¹¹ e células¹⁰ da glia. Os lisossomos são organelas citoplasmáticas responsáveis pela degradação e reciclagem intracelular. O acúmulo do substrato causa disfunção lisossômica, que compromete a homeostase celular, o tráfego vesicular, a reciclagem de biomoléculas e desencadeia uma resposta inflamatória crônica no sistema nervoso central⁷, com ativação da micróglia e liberação de citocinas¹² pró-inflamatórias.

A combinação entre acúmulo de sulfato de heparan, neuroinflamação e estresse oxidativo leva à disfunção sináptica, perda neuronal progressiva e atrofia¹³ cerebral, resultando nos sintomas¹⁴ neurológicos característicos da doença, como regressão do desenvolvimento, distúrbios comportamentais e demência⁴.

Embora o sistema nervoso central⁷ seja o principal sistema acometido, o envolvimento de outros órgãos pode levar a manifestações periféricas, como dismorfismos faciais leves, hepatoesplenomegalia¹⁵ e alterações articulares.

Quais são as características clínicas da síndrome¹ de Sanfilippo?

Os sinais¹⁶ e sintomas¹⁴ variam conforme o subtipo e o estágio da doença, mas incluem:

• Atraso no desenvolvimento psicomotor¹⁷ e da linguagem, perceptível entre 2 e 6 anos.
• Perda de habilidades previamente adquiridas, dificuldades de aprendizagem e demência⁴ progressiva.
• Hiperatividade, impulsividade, agressividade, distúrbios do sono e comportamentos do espectro autista.
• Discreta dismorfia¹⁸ facial: sobrancelhas¹⁹ espessas, nariz²⁰ largo, lábios grossos.
• Convulsões, rigidez muscular e dificuldades motoras na infância tardia.
• Infecções²¹ respiratórias de repetição, como sinusites e otites²².
• Hepatoesplenomegalia¹⁵, detectável ao exame físico.
• Leve rigidez articular, alterações esqueléticas e baixa estatura.
• Surdez parcial ou progressiva, especialmente nos estágios mais avançados.
• Diarreia²³ crônica e dificuldades alimentares.

A progressão clínica é mais rápida nos subtipos A e B.

Como o médico diagnostica a síndrome¹ de Sanfilippo?

O diagnóstico²⁴ combina avaliação clínica, testes laboratoriais e confirmação genética. A suspeita clínica baseia-se em sinais¹⁶ como atraso do desenvolvimento, alterações comportamentais, perda de habilidades cognitivas, dismorfismos faciais leves e hepatoesplenomegalia¹⁵.

Os exames iniciais incluem:

• Dosagem de mucopolissacarídeos urinários: níveis elevados de sulfato de heparan são sugestivos.
• Atividade enzimática específica: medida em leucócitos²⁵ ou fibroblastos²⁶ de cultura.
• Testes genéticos: confirmam a mutação²⁷ no gene específico e definem o subtipo.
• Ressonância magnética²⁸ cerebral: pode evidenciar atrofia¹³ cortical e alterações da substância branca.
• Avaliações neuropsicológicas e audiológicas: auxiliam na monitorização da progressão da doença.

Como o médico trata a síndrome¹ de Sanfilippo?

Atualmente, não há cura para a síndrome¹ de Sanfilippo, e o tratamento é essencialmente sintomático²⁹ e voltado ao suporte multiprofissional. O objetivo é retardar a progressão da doença, preservar a qualidade de vida e minimizar as complicações.

Terapias de reabilitação como fonoaudiologia, fisioterapia³⁰, terapia ocupacional³¹ e acompanhamento psicopedagógico são fundamentais para estimular o desenvolvimento de habilidades cognitivas, motoras e de comunicação. Medicamentos podem ser utilizados para controle de sintomas¹⁴ específicos, como anticonvulsivantes para crises epilépticas, melatonina ou outros fármacos para distúrbios do sono e psicotrópicos³² para manejo de comportamentos agressivos ou de agitação.

Além disso, é importante o controle das infecções²¹ respiratórias de repetição e o suporte nutricional, especialmente nos casos com disfagia³³ ou dificuldades alimentares. O acompanhamento deve ser contínuo, com reavaliações periódicas e intervenções ajustadas conforme a evolução clínica.

Por fim, aconselhamento genético é imprescindível para os familiares, tanto para compreensão da herança da doença quanto para planejamento reprodutivo.

Como evolui a síndrome¹ de Sanfilippo?

A evolução é progressiva, com declínio neurológico constante. A expectativa de vida³⁴ varia entre a adolescência e o início da vida adulta, e a causa mais comum de óbito³⁵ são complicações neurológicas ou respiratórias.

Leia sobre "Aconselhamento genético", "Exame genético" e "Transtornos do espectro autista".