Sanfilippo: quando a infância enfrenta a neurodegeneração

O que é a síndrome de Sanfilippo?

A síndrome de Sanfilippo, também conhecida como mucopolissacaridose tipo III (MPS III), é frequentemente chamada de "Alzheimer infantil", embora sejam condições distintas. Enquanto o Alzheimer é uma doença neurodegenerativa típica de adultos, relacionada ao acúmulo de placas amiloides, a síndrome de Sanfilippo é uma doença lisossômica de depósito do grupo das mucopolissacaridoses.

A semelhança entre ambas reside na perda progressiva de memória e de habilidades cognitivas e motoras, e no declínio neurológico que leva à demência, com impacto devastador na qualidade de vida. No entanto, a síndrome de Sanfilippo afeta predominantemente crianças, geralmente entre 2 e 6 anos de idade, ao passo que o Alzheimer ocorre tipicamente em idosos.

A MPS III é dividida em quatro subtipos (MPS IIIA, IIIB, IIIC e IIID), dependendo da enzima específica afetada. A síndrome foi descrita pela primeira vez em 1963 pelo pediatra norte-americano Sylvester Sanfilippo.

Quais são as causas da síndrome de Sanfilippo?

A síndrome de Sanfilippo é uma doença genética de herança autossômica recessiva, causada por mutações em genes que codificam enzimas responsáveis pela degradação do sulfato de heparan, um tipo de glicosaminoglicano. As enzimas afetadas variam de acordo com o subtipo:

• MPS IIIA – deficiência de heparan N-sulfatase (gene SGSH)
• MPS IIIB – deficiência de alfa-N-acetilglicosaminidase (gene NAGLU)
• MPS IIIC – deficiência de acetil-CoA:alfa-glicosaminida N-acetiltransferase (gene HGSNAT)
• MPS IIID – deficiência de N-acetilglicosamina-6-sulfatase (gene GNS)

Essas mutações resultam na acumulação de sulfato de heparan nos lisossomos, principalmente no sistema nervoso central, levando à disfunção celular progressiva.

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Qual é o substrato fisiopatológico da síndrome de Sanfilippo?

A fisiopatologia envolve deficiência enzimática lisossômica, com consequente acúmulo de sulfato de heparan não degradado nos lisossomos de diversas células, especialmente em neurônios e células da glia. Os lisossomos são organelas citoplasmáticas responsáveis pela degradação e reciclagem intracelular. O acúmulo do substrato causa disfunção lisossômica, que compromete a homeostase celular, o tráfego vesicular, a reciclagem de biomoléculas e desencadeia uma resposta inflamatória crônica no sistema nervoso central, com ativação da micróglia e liberação de citocinas pró-inflamatórias.

A combinação entre acúmulo de sulfato de heparan, neuroinflamação e estresse oxidativo leva à disfunção sináptica, perda neuronal progressiva e atrofia cerebral, resultando nos sintomas neurológicos característicos da doença, como regressão do desenvolvimento, distúrbios comportamentais e demência.

Embora o sistema nervoso central seja o principal sistema acometido, o envolvimento de outros órgãos pode levar a manifestações periféricas, como dismorfismos faciais leves, hepatoesplenomegalia e alterações articulares.

Quais são as características clínicas da síndrome de Sanfilippo?

Os sinais e sintomas variam conforme o subtipo e o estágio da doença, mas incluem:

• Atraso no desenvolvimento psicomotor e da linguagem, perceptível entre 2 e 6 anos.
• Perda de habilidades previamente adquiridas, dificuldades de aprendizagem e demência progressiva.
• Hiperatividade, impulsividade, agressividade, distúrbios do sono e comportamentos do espectro autista.
• Discreta dismorfia facial: sobrancelhas espessas, nariz largo, lábios grossos.
• Convulsões, rigidez muscular e dificuldades motoras na infância tardia.
• Infecções respiratórias de repetição, como sinusites e otites.
• Hepatoesplenomegalia, detectável ao exame físico.
• Leve rigidez articular, alterações esqueléticas e baixa estatura.
• Surdez parcial ou progressiva, especialmente nos estágios mais avançados.
• Diarreia crônica e dificuldades alimentares.

A progressão clínica é mais rápida nos subtipos A e B.

Como o médico diagnostica a síndrome de Sanfilippo?

O diagnóstico combina avaliação clínica, testes laboratoriais e confirmação genética. A suspeita clínica baseia-se em sinais como atraso do desenvolvimento, alterações comportamentais, perda de habilidades cognitivas, dismorfismos faciais leves e hepatoesplenomegalia.

Os exames iniciais incluem:

• Dosagem de mucopolissacarídeos urinários: níveis elevados de sulfato de heparan são sugestivos.
• Atividade enzimática específica: medida em leucócitos ou fibroblastos de cultura.
• Testes genéticos: confirmam a mutação no gene específico e definem o subtipo.
• Ressonância magnética cerebral: pode evidenciar atrofia cortical e alterações da substância branca.
• Avaliações neuropsicológicas e audiológicas: auxiliam na monitorização da progressão da doença.

Como o médico trata a síndrome de Sanfilippo?

Atualmente, não há cura para a síndrome de Sanfilippo, e o tratamento é essencialmente sintomático e voltado ao suporte multiprofissional. O objetivo é retardar a progressão da doença, preservar a qualidade de vida e minimizar as complicações.

Terapias de reabilitação como fonoaudiologia, fisioterapia, terapia ocupacional e acompanhamento psicopedagógico são fundamentais para estimular o desenvolvimento de habilidades cognitivas, motoras e de comunicação. Medicamentos podem ser utilizados para controle de sintomas específicos, como anticonvulsivantes para crises epilépticas, melatonina ou outros fármacos para distúrbios do sono e psicotrópicos para manejo de comportamentos agressivos ou de agitação.

Além disso, é importante o controle das infecções respiratórias de repetição e o suporte nutricional, especialmente nos casos com disfagia ou dificuldades alimentares. O acompanhamento deve ser contínuo, com reavaliações periódicas e intervenções ajustadas conforme a evolução clínica.

Por fim, aconselhamento genético é imprescindível para os familiares, tanto para compreensão da herança da doença quanto para planejamento reprodutivo.

Como evolui a síndrome de Sanfilippo?

A evolução é progressiva, com declínio neurológico constante. A expectativa de vida varia entre a adolescência e o início da vida adulta, e a causa mais comum de óbito são complicações neurológicas ou respiratórias.

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