Doença de Fabry: a herança genética que afeta múltiplos órgãos

O que é a doença de Fabry?

A doença de Fabry é uma doença genética rara, hereditária e ligada ao cromossomo¹ X, pertencente ao grupo das doenças lisossômicas de depósito. É causada por acúmulo anormal de lipídios, especialmente glicoesfingolipídios, em diversos tecidos do corpo, principalmente pele², rins³, coração⁴, sistema nervoso central⁵ e olhos⁶, o que explica a variedade de seus sintomas⁷.

Existem duas formas clínicas da doença: (1) o tipo clássico, em que os sintomas⁷ surgem na infância ou adolescência, às vezes já no primeiro ou segundo ano de vida; e (2) o tipo de início tardio, em que os sintomas⁷ aparecem geralmente após os 30 anos de idade.

A doença foi descrita em 1898, de forma independente, por Johannes Fabry, dermatologista alemão, e William Anderson, cirurgião inglês. Por isso, também é conhecida como doença de Anderson-Fabry.

Quais são as causas da doença de Fabry?

A doença de Fabry é causada por uma mutação⁸ no gene GLA, localizado no cromossomo¹ X, que leva à deficiência ou ausência da enzima⁹ alfa-galactosidase A (α-Gal A). Essa enzima⁹ é essencial para o metabolismo¹⁰ normal dos glicoesfingolipídios.

Quando há mutações no gene GLA, a atividade enzimática da α-Gal A fica total ou parcialmente comprometida, levando ao acúmulo progressivo de esfingolipídios (principalmente globotriaosilceramida [Gb3]) nos lisossomos das células¹¹, o que causa disfunção celular e os múltiplos sintomas⁷ da doença.

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Qual é o substrato fisiopatológico da doença de Fabry?

A enzima⁹ α-galactosidase A é responsável por degradar o glicoesfingolipídio Gb3. Na sua ausência ou deficiência, o Gb3 se acumula em células¹¹ endoteliais, neurônios¹², cardiomiócitos, podócitos¹³ renais e outros tipos celulares.

Esse acúmulo leva à formação de inclusões intracelulares características (corpos lamelares ou corpos de zebra), que comprometem a função celular. A disfunção endotelial decorrente causa inflamação¹⁴ crônica, espessamento da parede vascular¹⁵ e vasculopatia difusa, predispondo a isquemia¹⁶ e fibrose¹⁷ tecidual, o que explica a progressiva disfunção orgânica multissistêmica observada na doença.

Quais são as características clínicas da doença de Fabry?

Os sintomas⁷ variam conforme o tipo da doença e o sexo do paciente, já que homens tendem a apresentar manifestações mais graves.

Entre os sintomas⁷ mais comuns estão:

Dor neuropática¹⁸ (queimação, formigamento ou dor nas mãos¹⁹ e pés)
Crises de dor durante esforço físico ou febre²⁰
Intolerância ao calor ou frio
Hipohidrose ou anidrose
Lesões²¹ cutâneas²² escuras (angioceratomas), especialmente em tronco e região genital

Outras manifestações incluem fadiga²³, tontura²⁴, zumbido, perda auditiva, alterações corneanas (córnea²⁵ verticillata, visível à lâmpada de fenda), sintomas⁷ gastrointestinais (diarreia²⁶, constipação²⁷, dor abdominal), além de proteinúria²⁸ e edema²⁹ periférico decorrentes do comprometimento renal³⁰. Em casos avançados, surgem complicações cardíacas, renais e neurológicas potencialmente graves.

Como o médico diagnostica a doença de Fabry?

O diagnóstico³¹ é frequentemente tardio, pois os sintomas⁷ são inespecíficos e variados.

O processo diagnóstico³¹ inclui:

História clínica detalhada e exame físico, com investigação de antecedentes familiares.
Dosagem da atividade da enzima⁹ α-Gal A no sangue³² ou em leucócitos³³.
Sequenciamento do gene GLA para confirmar a mutação⁸ e permitir o aconselhamento genético.
Biópsias³⁴ (pele², rim³⁵ ou coração⁴) em casos duvidosos, que irão mostrar depósitos lisossomais típicos.
Em alguns países, triagem neonatal para detecção precoce da doença.

Nas mulheres portadoras, o diagnóstico³¹ enzimático pode ser inconclusivo, sendo necessário o teste genético molecular.

Como o médico trata a doença de Fabry?

O tratamento deve ser iniciado precocemente, com o objetivo de reduzir a progressão e prevenir complicações irreversíveis.

A terapia de reposição enzimática (TRE) com alfa-galactosidase A recombinante é o tratamento específico, capaz de reduzir o acúmulo de Gb3 e atenuar os sintomas⁷, embora não represente cura. Há ainda terapias farmacológicas de estabilização enzimática (chaperonas farmacológicas), indicadas em pacientes com determinadas mutações que preservam alguma atividade da enzima⁹.

O tratamento de suporte é fundamental e envolve medidas voltadas ao alívio dos sintomas⁷ e prevenção de complicações. O manejo da dor neuropática¹⁸ pode ser feito com analgésicos³⁶, anticonvulsivantes ou antidepressivos tricíclicos. As manifestações gastrointestinais podem ser controladas com ajustes dietéticos e uso de medicamentos específicos. O controle da hipertensão arterial³⁷ e da proteinúria²⁸ deve ser realizado com inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II, que também ajudam a proteger a função renal³⁰. As complicações cardíacas exigem acompanhamento regular e tratamento de arritmias³⁸ ou insuficiência cardíaca³⁹, enquanto a disfunção renal³⁰ pode evoluir para necessidade de diálise⁴⁰ ou transplante renal³⁰. O cuidado com a pele² e prevenção de úlceras⁴¹ também deve ser incluído no manejo geral.

O aconselhamento genético é essencial para orientar o paciente e familiares sobre o padrão de herança e o risco de transmissão, e o suporte psicológico auxilia no enfrentamento emocional da doença crônica.

Como evolui a doença de Fabry?

A evolução é progressiva e multissistêmica. Os sintomas⁷ iniciam-se na infância e agravam-se na vida adulta, culminando em comprometimento renal³⁰, cardíaco e neurológico.

Sem tratamento, a expectativa de vida⁴² é reduzida em 15 a 20 anos, principalmente devido a falência renal³⁰ terminal, arritmias³⁸ e insuficiência cardíaca³⁹. A introdução da terapia de reposição enzimática tem melhorado significativamente o prognóstico⁴³ e a qualidade de vida.

Quais são as complicações possíveis da doença de Fabry?

As principais complicações envolvem o coração⁴, os rins³ e o sistema nervoso⁴⁴. O acúmulo de Gb3 no miocárdio⁴⁵ pode levar a cardiomiopatia hipertrófica, arritmias³⁸, infarto do miocárdio⁴⁶ e insuficiência cardíaca³⁹. O comprometimento renal³⁰ manifesta-se por proteinúria²⁸ progressiva, insuficiência renal⁴⁷ crônica e falência renal³⁰ terminal. Já as complicações neurológicas incluem neuropatia periférica⁴⁸, acidentes vasculares⁴⁹ cerebrais (AVC) e ataques isquêmicos transitórios.

Esses eventos, que normalmente ocorrem apenas em pessoas idosas, podem aparecer precocemente em pacientes jovens, reforçando a importância do diagnóstico³¹ e tratamento precoces.