Doença de Fabry: a herança genética que afeta múltiplos órgãos

O que é a doença de Fabry?

A doença de Fabry é uma doença genética rara, hereditária e ligada ao cromossomo X, pertencente ao grupo das doenças lisossômicas de depósito. É causada por acúmulo anormal de lipídios, especialmente glicoesfingolipídios, em diversos tecidos do corpo, principalmente pele, rins, coração, sistema nervoso central e olhos, o que explica a variedade de seus sintomas.

Existem duas formas clínicas da doença: (1) o tipo clássico, em que os sintomas surgem na infância ou adolescência, às vezes já no primeiro ou segundo ano de vida; e (2) o tipo de início tardio, em que os sintomas aparecem geralmente após os 30 anos de idade.

A doença foi descrita em 1898, de forma independente, por Johannes Fabry, dermatologista alemão, e William Anderson, cirurgião inglês. Por isso, também é conhecida como doença de Anderson-Fabry.

Quais são as causas da doença de Fabry?

A doença de Fabry é causada por uma mutação no gene GLA, localizado no cromossomo X, que leva à deficiência ou ausência da enzima alfa-galactosidase A (α-Gal A). Essa enzima é essencial para o metabolismo normal dos glicoesfingolipídios.

Quando há mutações no gene GLA, a atividade enzimática da α-Gal A fica total ou parcialmente comprometida, levando ao acúmulo progressivo de esfingolipídios (principalmente globotriaosilceramida [Gb3]) nos lisossomos das células, o que causa disfunção celular e os múltiplos sintomas da doença.

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Qual é o substrato fisiopatológico da doença de Fabry?

A enzima α-galactosidase A é responsável por degradar o glicoesfingolipídio Gb3. Na sua ausência ou deficiência, o Gb3 se acumula em células endoteliais, neurônios, cardiomiócitos, podócitos renais e outros tipos celulares.

Esse acúmulo leva à formação de inclusões intracelulares características (corpos lamelares ou corpos de zebra), que comprometem a função celular. A disfunção endotelial decorrente causa inflamação crônica, espessamento da parede vascular e vasculopatia difusa, predispondo a isquemia e fibrose tecidual, o que explica a progressiva disfunção orgânica multissistêmica observada na doença.

Quais são as características clínicas da doença de Fabry?

Os sintomas variam conforme o tipo da doença e o sexo do paciente, já que homens tendem a apresentar manifestações mais graves.

Entre os sintomas mais comuns estão:

• Dor neuropática (queimação, formigamento ou dor nas mãos e pés)
• Crises de dor durante esforço físico ou febre
• Intolerância ao calor ou frio
• Hipohidrose ou anidrose
• Lesões cutâneas escuras (angioceratomas), especialmente em tronco e região genital

Outras manifestações incluem fadiga, tontura, zumbido, perda auditiva, alterações corneanas (córnea verticillata, visível à lâmpada de fenda), sintomas gastrointestinais (diarreia, constipação, dor abdominal), além de proteinúria e edema periférico decorrentes do comprometimento renal. Em casos avançados, surgem complicações cardíacas, renais e neurológicas potencialmente graves.

Como o médico diagnostica a doença de Fabry?

O diagnóstico é frequentemente tardio, pois os sintomas são inespecíficos e variados.

O processo diagnóstico inclui:

• História clínica detalhada e exame físico, com investigação de antecedentes familiares.
• Dosagem da atividade da enzima α-Gal A no sangue ou em leucócitos.
• Sequenciamento do gene GLA para confirmar a mutação e permitir o aconselhamento genético.
• Biópsias (pele, rim ou coração) em casos duvidosos, que irão mostrar depósitos lisossomais típicos.
• Em alguns países, triagem neonatal para detecção precoce da doença.

Nas mulheres portadoras, o diagnóstico enzimático pode ser inconclusivo, sendo necessário o teste genético molecular.

Como o médico trata a doença de Fabry?

O tratamento deve ser iniciado precocemente, com o objetivo de reduzir a progressão e prevenir complicações irreversíveis.

A terapia de reposição enzimática (TRE) com alfa-galactosidase A recombinante é o tratamento específico, capaz de reduzir o acúmulo de Gb3 e atenuar os sintomas, embora não represente cura. Há ainda terapias farmacológicas de estabilização enzimática (chaperonas farmacológicas), indicadas em pacientes com determinadas mutações que preservam alguma atividade da enzima.

O tratamento de suporte é fundamental e envolve medidas voltadas ao alívio dos sintomas e prevenção de complicações. O manejo da dor neuropática pode ser feito com analgésicos, anticonvulsivantes ou antidepressivos tricíclicos. As manifestações gastrointestinais podem ser controladas com ajustes dietéticos e uso de medicamentos específicos. O controle da hipertensão arterial e da proteinúria deve ser realizado com inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II, que também ajudam a proteger a função renal. As complicações cardíacas exigem acompanhamento regular e tratamento de arritmias ou insuficiência cardíaca, enquanto a disfunção renal pode evoluir para necessidade de diálise ou transplante renal. O cuidado com a pele e prevenção de úlceras também deve ser incluído no manejo geral.

O aconselhamento genético é essencial para orientar o paciente e familiares sobre o padrão de herança e o risco de transmissão, e o suporte psicológico auxilia no enfrentamento emocional da doença crônica.

Como evolui a doença de Fabry?

A evolução é progressiva e multissistêmica. Os sintomas iniciam-se na infância e agravam-se na vida adulta, culminando em comprometimento renal, cardíaco e neurológico.

Sem tratamento, a expectativa de vida é reduzida em 15 a 20 anos, principalmente devido a falência renal terminal, arritmias e insuficiência cardíaca. A introdução da terapia de reposição enzimática tem melhorado significativamente o prognóstico e a qualidade de vida.

Quais são as complicações possíveis da doença de Fabry?

As principais complicações envolvem o coração, os rins e o sistema nervoso. O acúmulo de Gb3 no miocárdio pode levar a cardiomiopatia hipertrófica, arritmias, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca. O comprometimento renal manifesta-se por proteinúria progressiva, insuficiência renal crônica e falência renal terminal. Já as complicações neurológicas incluem neuropatia periférica, acidentes vasculares cerebrais (AVC) e ataques isquêmicos transitórios.

Esses eventos, que normalmente ocorrem apenas em pessoas idosas, podem aparecer precocemente em pacientes jovens, reforçando a importância do diagnóstico e tratamento precoces.

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