9 perguntas para entender como funciona, quando é indicada e quais são as vantagens da biópsia líquida

Um simples exame de sangue pode fornecer informações importantes sobre as características genéticas de um tumor, ajudar na escolha do tratamento e revelar alterações na evolução do câncer.

Essa é a proposta da biópsia líquida, uma tecnologia que vem ampliando as possibilidades da medicina de precisão. O método permite investigar alterações moleculares de maneira menos invasiva, contribuindo para decisões terapêuticas mais individualizadas.

Apesar dos avanços, ainda apresenta limitações e não substitui a biópsia convencional na maioria dos diagnósticos oncológicos.

• O que é biópsia líquida?
• Como funciona a biópsia líquida?
• Como se preparar para a biópsia líquida?
• Para que serve a biópsia líquida?
• Quando é indicada a biópsia líquida?
• Quais são as vantagens e limitações da biópsia líquida?
• Qual é a diferença entre a biópsia líquida e a biópsia tradicional?
• Qual é o futuro da biópsia líquida?
• A biópsia líquida está disponível no Brasil?

O que é biópsia líquida?

A biópsia líquida é um método diagnóstico que permite detectar e analisar componentes celulares e moleculares associados a tumores presentes em fluidos corporais, principalmente no sangue. Diferentemente da biópsia tradicional, que exige a retirada de um fragmento do tecido tumoral por meio de cirurgia ou punção, a biópsia líquida utiliza amostras de sangue ou, em situações específicas, de outros fluidos, como urina e líquido cefalorraquidiano, para pesquisar biomarcadores relacionados ao câncer.

Os principais componentes analisados são:

• DNA tumoral circulante (ctDNA, do inglês circulating tumor DNA);
• células tumorais circulantes;
• RNA tumoral;
• vesículas extracelulares, incluindo os exossomos (pequenas estruturas membranosas liberadas pelas células);
• e outras moléculas associadas ao tumor.

Essas substâncias carregam informações genéticas e moleculares que refletem determinadas características do câncer, permitindo sua caracterização molecular e seu acompanhamento.

Nos últimos anos, a biópsia líquida tornou-se uma ferramenta importante da medicina de precisão, principalmente na oncologia. Ela possibilita avaliar alterações genéticas específicas, monitorar a evolução da doença e identificar mecanismos de resistência aos tratamentos.

Embora seja mais utilizada em pacientes com câncer, pesquisas também investigam seu emprego em outras condições, como doenças neurodegenerativas, doenças cardiovasculares e acompanhamento de transplantes de órgãos. Nessas áreas, são utilizados biomarcadores específicos, e muitas aplicações ainda estão em fase de investigação.

Veja sobre "Biópsia de tireoide", "Biópsia renal" e "Biópsia pulmonar".

Como funciona a biópsia líquida?

As células tumorais podem apresentar alterações na proliferação, no metabolismo e na renovação celular. Durante esse processo, parte dessas células morre por mecanismos como apoptose ou necrose, liberando fragmentos de DNA, RNA e outras moléculas nos fluidos corporais. Além disso, algumas células malignas podem desprender-se do tumor e entrar na corrente sanguínea, originando as chamadas células tumorais circulantes.

O DNA tumoral circulante corresponde à fração do DNA livre circulante (cfDNA) proveniente das células neoplásicas. Como o sangue também contém DNA liberado por células normais, são necessárias técnicas capazes de identificar alterações específicas do tumor em meio a esse material.

Na biópsia líquida, uma amostra de sangue é coletada de maneira semelhante aos exames laboratoriais de rotina. Em seguida, técnicas altamente sensíveis de biologia molecular são utilizadas para isolar e analisar os componentes de interesse.

Entre as tecnologias mais empregadas destacam-se a reação em cadeia da polimerase (PCR), especialmente a PCR digital, e o sequenciamento de nova geração (NGS). Dependendo do objetivo do exame, também podem ser utilizados métodos de enriquecimento e identificação de células tumorais circulantes, além de técnicas para análise de vesículas extracelulares e microRNAs.

Essas tecnologias conseguem identificar mutações pontuais, inserções e deleções, alterações no número de cópias de genes, rearranjos e fusões gênicas, conforme a metodologia empregada. Alguns testes também investigam padrões de metilação do DNA e outras características moleculares.

Como a concentração de material tumoral circulante pode ser muito pequena, os testes exigem equipamentos sofisticados e rigoroso controle de qualidade. A coleta, o processamento e o armazenamento adequados das amostras são fundamentais para evitar a degradação do material genético ou sua contaminação por DNA liberado pelas células sanguíneas.

Como se preparar para a biópsia líquida?

Na maioria dos casos, a biópsia líquida não exige preparo especial. O exame consiste apenas na coleta de sangue venoso, semelhante à realizada para exames laboratoriais comuns. Geralmente, não é necessário jejum, salvo orientação específica do laboratório.

Antes do exame, o paciente deve informar ao profissional de saúde os medicamentos em uso, tratamentos oncológicos em andamento, transfusões recentes, histórico de transplantes, quando houver, e gravidez, quando aplicável. Também é importante comunicar a realização recente de cirurgias ou procedimentos invasivos, pois determinadas condições podem interferir na interpretação dos resultados.

Após a coleta, o paciente pode retomar imediatamente suas atividades habituais, não havendo necessidade de repouso ou cuidados especiais, exceto a compressão local para evitar pequenos hematomas.

Para que serve a biópsia líquida?

A principal aplicação da biópsia líquida é na oncologia, onde desempenha diversas funções importantes. Ela pode, por exemplo, auxiliar na identificação de mutações genéticas que orientam a escolha de terapias-alvo, permitindo selecionar medicamentos com maior probabilidade de benefício para determinados perfis moleculares de tumores. Esse conceito faz parte da medicina de precisão, na qual o tratamento é adaptado às características moleculares do câncer, além das condições clínicas do paciente.

Outra importante aplicação é o monitoramento da resposta ao tratamento. Durante a quimioterapia, a imunoterapia ou a terapia-alvo, a quantidade de DNA tumoral circulante pode diminuir em resposta ao tratamento. Caso os níveis aumentem novamente, isso pode indicar progressão da doença ou resistência terapêutica. Entretanto, essas alterações devem ser interpretadas em conjunto com a avaliação clínica e os exames de imagem, pois nem sempre refletem diretamente a evolução do tumor.

A biópsia líquida também permite detectar mutações responsáveis pela resistência adquirida a determinados medicamentos. Um exemplo ocorre no câncer de pulmão de células não pequenas com mutações no gene EGFR, no qual a identificação da mutação T790M pode indicar resistência a inibidores de tirosina quinase de gerações anteriores.

O exame pode contribuir para a detecção precoce de recidivas, muitas vezes antes que alterações sejam identificadas pelos exames de imagem ou que apareçam sintomas clínicos.

Uma aplicação promissora é a pesquisa de doença residual mínima molecular (DRM), que consiste na identificação de sinais moleculares de câncer após tratamentos com intenção curativa, como a cirurgia. A presença de ctDNA nesse contexto pode indicar maior risco de recorrência, mesmo quando não há doença detectável pelos exames convencionais. Entretanto, a utilidade de modificar o tratamento com base nesse resultado ainda depende de evidências específicas para cada tipo de câncer.

Pesquisas também investigam sua utilização no rastreamento precoce de câncer em indivíduos assintomáticos, inclusive por meio de testes capazes de pesquisar sinais de múltiplos tipos de câncer em uma única amostra de sangue. No entanto, esses exames ainda não demonstraram benefício clínico suficiente para substituir os programas de rastreamento recomendados ou justificar seu uso rotineiro na população geral.

Quando é indicada a biópsia líquida?

A indicação da biópsia líquida depende do tipo de câncer, da fase da doença e dos objetivos clínicos.

Uma das principais indicações ocorre quando é necessário pesquisar alterações moleculares relevantes para a escolha do tratamento, especialmente em determinados tumores avançados ou metastáticos. O exame pode ser recomendado quando não é possível realizar uma biópsia convencional devido à localização do tumor ou ao risco do procedimento, ou quando o tecido obtido é insuficiente para análises moleculares. Em alguns cenários, também pode ser utilizado como estratégia inicial de investigação molecular, desde que o teste seja validado para essa finalidade.

Atualmente, seu uso encontra respaldo principalmente em situações selecionadas de câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer colorretal e câncer de próstata, entre outros. No câncer de ovário e no melanoma, as aplicações clínicas são mais limitadas e continuam sendo investigadas.

No câncer de mama avançado, por exemplo, a identificação de mutações em ESR1 no ctDNA pode orientar a seleção de determinadas terapias endócrinas. No câncer colorretal metastático, a análise molecular do plasma pode auxiliar na avaliação de alterações em genes como RAS e na identificação de resistência a tratamentos anti-EGFR.

Nem todas essas aplicações apresentam o mesmo nível de evidência ou estão disponíveis na prática clínica de todos os serviços. A decisão de solicitar o exame deve ser tomada pelo médico responsável pelo tratamento, considerando o contexto clínico e a possibilidade de o resultado modificar a conduta terapêutica.

Quais são as vantagens e limitações da biópsia líquida?

A principal vantagem da biópsia líquida é seu caráter minimamente invasivo. Como geralmente utiliza uma coleta de sangue, evita a necessidade de procedimentos invasivos para determinadas análises moleculares, reduz o desconforto do paciente e apresenta risco muito baixo de complicações.

Outra vantagem importante é a possibilidade de repetir o exame diversas vezes durante o tratamento. Isso permite acompanhar as alterações moleculares do tumor em diferentes momentos, algo difícil de ser obtido com biópsias convencionais repetidas.

Além disso, como o DNA tumoral circulante pode ser proveniente de diferentes regiões do tumor e também de metástases, a biópsia líquida pode fornecer uma visão mais abrangente da heterogeneidade tumoral do que uma única amostra de tecido. Entretanto, essa vantagem não é garantida, pois diferentes lesões podem liberar quantidades distintas de DNA na circulação.

O exame também pode produzir resultados mais rapidamente, favorecendo decisões terapêuticas em menor tempo, especialmente quando a obtenção de uma nova amostra de tecido seria demorada ou tecnicamente difícil.

Entretanto, a biópsia líquida apresenta algumas limitações. Nem todos os tumores liberam quantidade suficiente de material genético na circulação. Em tumores pequenos ou em fases iniciais da doença, a concentração de DNA tumoral circulante pode ser muito baixa, reduzindo a sensibilidade do teste. Essa quantidade também varia conforme o tipo de tumor, a localização das lesões, a carga tumoral e os tratamentos realizados.

Um resultado negativo nem sempre exclui a presença de câncer ou de determinada mutação. Por isso, em muitas situações, continua sendo necessária a análise do tecido tumoral.

Outra limitação importante é a possibilidade de resultados falso-positivos decorrentes da hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP). Nesse fenômeno, células sanguíneas adquirem mutações somáticas que podem ser detectadas no plasma e confundidas com alterações provenientes do tumor. A análise simultânea de células sanguíneas, em determinados testes, pode ajudar a distinguir essas situações.

O custo relativamente elevado e a disponibilidade ainda restrita em alguns serviços de saúde também representam obstáculos. Diferentes testes comerciais utilizam metodologias distintas, podendo apresentar variações na sensibilidade e no número de alterações genéticas pesquisadas. E nem toda alteração genética detectada possui significado clínico conhecido ou corresponde a um alvo terapêutico disponível. Por isso, a interpretação dos resultados exige conhecimento especializado.

Qual é a diferença entre a biópsia líquida e a biópsia tradicional?

A biópsia tradicional continua sendo o padrão de referência para o diagnóstico definitivo da maioria dos tumores. Ela permite avaliar diretamente a arquitetura do tecido, o tipo celular, o grau de diferenciação, a presença de invasão e diversas outras características histológicas que não podem ser obtidas pela biópsia líquida.

Em contrapartida, a biópsia líquida oferece informações moleculares obtidas de forma muito menos invasiva. Sua principal utilidade está na identificação de biomarcadores específicos e, em determinadas situações, no acompanhamento molecular da doença.

Enquanto a biópsia convencional fornece uma "fotografia" do tumor em determinado momento e em uma região específica, a biópsia líquida permite obter amostras sucessivas, oferecendo uma avaliação dinâmica de algumas alterações moleculares ao longo da evolução da doença.

Na prática clínica atual, esses dois métodos são considerados complementares e não concorrentes. Em muitos casos, a biópsia convencional estabelece o diagnóstico inicial e fornece o material necessário para a caracterização histopatológica do tumor. Posteriormente, a biópsia líquida pode ser utilizada, quando houver indicação validada, para identificar alterações moleculares relevantes e orientar ajustes terapêuticos.

A biópsia líquida também não substitui os exames de imagem, que continuam fundamentais para avaliar a localização, a extensão e a resposta anatômica do tumor ao tratamento.

Qual é o futuro da biópsia líquida?

À medida que novas tecnologias aumentam a sensibilidade e reduzem os custos dos testes, espera-se que a biópsia líquida assuma papel cada vez mais importante na medicina de precisão. Entre as principais áreas de investigação estão a detecção de doença residual mínima, a identificação precoce de resistência terapêutica e o desenvolvimento de testes para detecção precoce de múltiplos tipos de câncer. Outra linha de pesquisa envolve a combinação de diferentes biomarcadores, como alterações genéticas, padrões de metilação do DNA, fragmentação do DNA circulante e proteínas, com o objetivo de melhorar o desempenho dos exames.

Para que novas aplicações sejam incorporadas à prática clínica, não basta demonstrar que o exame consegue detectar alterações moleculares. É necessário comprovar que as informações obtidas permitem tomar decisões capazes de melhorar os resultados do tratamento, reduzir riscos ou proporcionar benefícios concretos aos pacientes.

A biópsia líquida está disponível no Brasil?

A biópsia líquida já está disponível no Brasil, mas seu uso ainda é relativamente restrito e concentrado em centros especializados, principalmente na rede privada. Diversos laboratórios e instituições de referência oferecem testes de análise de DNA tumoral circulante, especialmente para investigação de alterações moleculares em determinados tipos de câncer. Entretanto, a disponibilidade varia conforme o biomarcador pesquisado, a tecnologia utilizada e a região do país.

A cobertura pelos planos de saúde depende da indicação clínica, do tipo de exame e das regras aplicáveis da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), incluindo as diretrizes de utilização pertinentes. No Sistema Único de Saúde (SUS), o acesso também pode variar conforme os protocolos assistenciais e a estrutura dos serviços especializados.

Antes da realização, é importante verificar se o teste possui validação adequada para a finalidade pretendida, quais alterações moleculares são pesquisadas e de que maneira o resultado poderá influenciar a conduta médica. Embora represente um avanço importante na oncologia, a biópsia líquida deve ser utilizada de forma criteriosa, como parte de uma avaliação que integra informações clínicas, histopatológicas, moleculares e radiológicas. Seu principal benefício está na possibilidade de tornar determinadas decisões terapêuticas mais precisas e contribuir para um acompanhamento individualizado dos pacientes.

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