Síndrome de Pfeiffer: o que é, sintomas, causas, diagnóstico e tratamento

A síndrome de Pfeiffer é uma doença genética rara caracterizada pelo fechamento precoce das suturas do crânio, associado a alterações da face, das mãos e dos pés. O diagnóstico combina avaliação clínica, exames de imagem e testes genéticos.

O tratamento é multidisciplinar e frequentemente envolve cirurgias para corrigir as deformidades e prevenir complicações. O acompanhamento precoce melhora a qualidade de vida e reduz o risco de sequelas neurológicas, respiratórias, visuais e auditivas.

• O que é a síndrome de Pfeiffer?
• Qual é a causa (ou causas) da síndrome de Pfeiffer?
• Qual é o substrato fisiopatológico da síndrome de Pfeiffer?
• Quais são as características clínicas da síndrome de Pfeiffer?
• Como o médico diagnostica a síndrome de Pfeiffer?
• Como o médico trata a síndrome de Pfeiffer?

O que é a síndrome de Pfeiffer?

A síndrome de Pfeiffer é uma doença genética rara caracterizada por craniossinostose, ou seja, pelo fechamento prematuro de uma ou mais suturas do crânio durante o desenvolvimento fetal. Como consequência, o crescimento normal do crânio pode ser comprometido, uma vez que o cérebro continua a se desenvolver após o nascimento.

Além das alterações cranianas, a síndrome é caracterizada por anomalias dos polegares e dos hálux (dedões dos pés), alterações faciais e, em alguns casos, malformações de outros ossos do esqueleto.

Clinicamente, a síndrome de Pfeiffer é dividida em três subtipos.

• O subtipo 1 corresponde à forma clássica, geralmente associada a craniossinostose menos extensa, alterações das mãos e dos pés e desenvolvimento neuropsicomotor frequentemente preservado.
• O subtipo 2 caracteriza-se por craniossinostose grave com deformidade de crânio em folha de trevo, proptose acentuada, hidrocefalia e maior risco de complicações respiratórias e neurológicas.
• O subtipo 3 apresenta gravidade semelhante ao subtipo 2, porém sem o crânio em folha de trevo, mantendo importante proptose, hipoplasia facial acentuada e maior risco de atraso do desenvolvimento.

A síndrome de Pfeiffer afeta aproximadamente 1 em cada 100.000 nascidos vivos. Seu nome é uma homenagem ao médico alemão Rudolf Arthur Pfeiffer, que descreveu a doença pela primeira vez em 1964.

Qual é a causa (ou causas) da síndrome de Pfeiffer?

A síndrome de Pfeiffer apresenta herança autossômica dominante, com penetrância praticamente completa e expressividade variável. Ela está associada principalmente a mutações nos genes FGFR1 e FGFR2, localizados nos cromossomos 8p11.23 e 10q26.13, respectivamente.

Esses genes codificam os receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR), proteínas fundamentais para o desenvolvimento embrionário, especialmente na diferenciação e maturação dos osteoblastos e na formação normal dos ossos do crânio e das extremidades. As mutações provocam ativação excessiva dos receptores FGFR, acelerando a diferenciação dos osteoblastos e levando ao fechamento precoce das suturas cranianas e ao desenvolvimento anormal dos ossos das mãos e dos pés.

A maioria dos casos ocorre por mutações novas, embora a transmissão familiar possa ocorrer. Um importante fator de risco é a idade paterna avançada, devido ao maior risco de surgimento de novas mutações nas células germinativas. Quando um dos pais é afetado, o risco de transmissão para cada gestação é de 50%. Homens e mulheres são igualmente acometidos.

Leia sobre "Exame genético", "Cariótipo fetal" e "Aconselhamento genético".

Qual é o substrato fisiopatológico da síndrome de Pfeiffer?

A fisiopatologia da síndrome de Pfeiffer decorre da ativação constitutiva dos receptores FGFR, que promove diferenciação precoce dos osteoblastos e fusão antecipada das suturas cranianas. As suturas mais frequentemente acometidas são as coronais, embora outras suturas, como sagital e lambdoide, também possam estar envolvidas.

Nos casos mais graves, especialmente no subtipo 2, ocorre craniossinostose múltipla, produzindo o clássico aspecto de crânio em folha de trevo (cloverleaf skull). O fechamento precoce das suturas reduz a capacidade de expansão do crânio, podendo ocasionar hipertensão intracraniana, alterações do desenvolvimento cerebral, hidrocefalia e malformação de Chiari tipo I em alguns pacientes.

A hipoplasia da face média, principalmente da maxila, reduz o volume das vias aéreas superiores e favorece obstrução nasal, apneia obstrutiva do sono e dificuldades respiratórias. A diminuição do volume das órbitas resulta em proptose importante, aumentando o risco de exposição corneana, úlceras de córnea e alterações visuais.

A perda auditiva pode decorrer de otites médias recorrentes, disfunção da tuba auditiva, malformações do ouvido médio e, menos frequentemente, alterações do ouvido interno.

Além das alterações craniofaciais, as mutações também interferem no desenvolvimento dos ossos das extremidades, originando as alterações características dos polegares, hálux e demais dedos.

Quais são as características clínicas da síndrome de Pfeiffer?

As manifestações clínicas variam amplamente conforme a gravidade da doença. Os achados mais frequentes incluem:

• craniossinostose envolvendo uma ou mais suturas cranianas, resultando em deformidades do formato do crânio;
• hipertelorismo;
• proptose decorrente de órbitas rasas;
• hipoplasia da face média;
• nariz em formato de bico;
• orelhas de implantação baixa ou discretamente malformadas;
• polegares e hálux largos, curtos e desviados lateralmente;
• braquidactilia;
• sindactilia geralmente leve, quando presente;
• hidrocefalia;
• hipertensão intracraniana;
• dificuldades respiratórias decorrentes da obstrução das vias aéreas superiores;
• perda auditiva predominantemente condutiva;
• alterações vertebrais, como fusão de vértebras cervicais e escoliose;
• e alterações dentárias relacionadas à hipoplasia maxilar.

O desenvolvimento intelectual costuma ser normal na forma clássica da doença. Déficits cognitivos, quando presentes, geralmente estão relacionados às formas graves, sobretudo quando há hipertensão intracraniana prolongada, hidrocefalia ou outras complicações neurológicas.

Como o médico diagnostica a síndrome de Pfeiffer?

O diagnóstico pode ser suspeitado ainda durante a gestação por meio da ultrassonografia obstétrica, especialmente quando são identificadas alterações craniofaciais ou das extremidades. A ressonância magnética fetal pode complementar a avaliação em casos selecionados.

Após o nascimento, o diagnóstico é inicialmente clínico, baseado na combinação das características craniofaciais, das alterações das mãos e dos pés e dos achados familiares. A confirmação diagnóstica é realizada por meio de testes genéticos moleculares, preferencialmente utilizando painéis para craniossinostoses ou sequenciamento dos genes FGFR1 e FGFR2. Ao contrário do que ocorre em outras síndromes craniossinostóticas, mutações em FGFR3 não fazem parte das causas clássicas da síndrome de Pfeiffer.

A tomografia computadorizada com reconstrução tridimensional é o exame de imagem de escolha para confirmar a craniossinostose, identificar as suturas comprometidas e auxiliar no planejamento cirúrgico. A ressonância magnética pode ser indicada para avaliação de hidrocefalia, malformações cerebrais, hipertensão intracraniana e malformação de Chiari.

Como a síndrome de Pfeiffer apresenta manifestações semelhantes às síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss e Muenke, o diagnóstico diferencial depende principalmente da avaliação clínica associada à confirmação molecular.

Como o médico trata a síndrome de Pfeiffer?

Não existe cura para a síndrome de Pfeiffer. O tratamento é individualizado e realizado por uma equipe multidisciplinar, envolvendo neurocirurgião, cirurgião craniofacial, geneticista, pediatra, otorrinolaringologista, oftalmologista, ortopedista, odontólogo, fonoaudiólogo, fisioterapeuta e outros profissionais, conforme as necessidades de cada paciente. O principal objetivo é preservar o desenvolvimento cerebral, prevenir complicações e melhorar a qualidade de vida.

A cirurgia para correção da craniossinostose costuma ser realizada nos primeiros meses de vida, permitindo a expansão adequada do crânio, reduzindo o risco de hipertensão intracraniana e favorecendo o desenvolvimento cerebral. Outras cirurgias craniofaciais podem ser realizadas posteriormente para corrigir deformidades da face média, das órbitas e da maxila.

As alterações respiratórias podem exigir medidas como CPAP (pressão positiva contínua nas vias aéreas), oxigenoterapia, cirurgias para ampliação das vias aéreas superiores e, nos casos graves, traqueostomia temporária. As alterações das mãos e dos pés podem ser corrigidas por procedimentos ortopédicos ou reconstrutivos quando comprometem a função. Alterações menos importantes podem apenas ser acompanhadas.

A perda auditiva deve ser tratada precocemente, podendo incluir aparelhos auditivos, implantes osteoancorados ou, em situações específicas, implante coclear. O acompanhamento oftalmológico também é essencial para prevenir lesões corneanas decorrentes da proptose, podendo ser necessárias medidas de proteção ocular ou procedimentos cirúrgicos.

O acompanhamento longitudinal inclui monitorização do crescimento craniano, avaliação do desenvolvimento neuropsicomotor, tratamento das alterações respiratórias, auditivas, visuais e odontológicas, além de aconselhamento genético para a família, especialmente quando há planejamento reprodutivo.

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